Sei mesi di occupazione
Nel 1503 l'indipendenza della Repubblica è minacciata da Cesare Borgia (1475-1507), detto il Valentino, Signore della Romagna, figlio di Rodrigo Borgia, futuro Papa Alessandro VI. Il Valentino occupa il territorio per sei mesi e trasferisce la capitale a Serravalle. La morte del padre e l'ostilità del nuovo pontefice, Giulio II, lo costringono a rinunciare all'ambiziosa impresa.
Con Clemente VIII
All'inizio del XVII secolo la mancanza di eredi del duca Francesco Maria della Rovere mette in crisi il Ducato di Urbino. A rischio l'equilibrio di rapporti che aveva garantito l'indipendenza sammarinese. Nel 1603 si stipula il Trattato di Protezione con Papa Clemente VIII, confermato da Papa Urbano VIII nel 1628 ed entrato definitivamente in vigore nel 1631 alla morte di Francesco Maria, quando il Ducato passa alla Santa Sede. San Marino riesce così a preservare la propria indipendenza.
Un Cardinale al Titano
Nel 1739 il Cardinale Giulio Alberoni, legato pontificio della Romagna, penetra nel territorio sammarinese con un pretesto: la ricerca di due fuorilegge, Pietro Lolli, ex Consigliere e Capitano Reggente, e Marino Belzoppi. Il Cardinale modifica le norme di San Marino e costringe le autorità a giurare fedeltà allo Stato Pontificio. Ne seguono atti di ribellione e scontri con le truppe del Cardinale. Il 5 febbraio 1740 l'intervento del delegato pontificio Enrico Enriquez, inviato dalla Santa Sede, permette alla Repubblica di riconquistare l'indipendenza. Da allora la data è ricordata con la Festa di Sant'Agata, patrona compatrona della Repubblica.
1797, la lettera di Monge
Con la Rivoluzione Francese del 1789 si susseguono avvenimenti che sconvolgono l'Europa. Per San Marino il problema è salvaguardare l'indipendenza dall'aggressiva politica francese, necessità sempre più pressante da quando Napoleone porta a termine la conquista dell'Italia Settentrionale e si spinge fino ai confini delle Legazioni. Il governo sammarinese si trova a scegliere fra il mantenere l'alleanza con lo Stato Pontificio o costruirne una nuova con la Francia.
Nel 1797 una lettera del generale Alexandre Berthier intima ai Capitani l'arresto di Monsignor Vincenzo Ferretti, vescovo di Rimini, accusato di istigazione di crimini contro i francesi e rifugiato a San Marino con tutti i suoi averi. Il governo risponde con diplomazia, impegnandosi a compiere il possibile per assecondare la richiesta francese. In realtà il vescovo riesce a fuggire oltre confine. Il merito va all'allora Capitano Reggente Antonio Onofri, che guadagna anche il rispetto e l'amicizia di Napoleone.
Napoleone si impegna a garantire l'indipendenza della Repubblica con una lettera consegnata dallo scienziato Gasparre Monge, commissario francese per le scienze e le arti. L'accordo prevede anche un allargamento territoriale, che San Marino declina per evitare future rivendicazioni e il rischio di perdere la libertà difesa nei secoli. Napoleone esenta i sammarinesi da ogni imposta e dona mille quintali di grano e quattro cannoni da campagna, mai giunti sul Titano per motivi ignoti.
«Nulla vi ruberemo: prenderete solo il necessario per la vostra gente, e nulla di più.»
Nelle alterne vicende che seguono, San Marino riesce a mantenere i rapporti sia con Napoleone sia con lo Stato Pontificio. Le vicende proseguono nell'Ottocento, con Antonio Onofri padre della patria e la fuga di Giuseppe Garibaldi del 1849.